MAO抑製劑：應避免與MAO抑製劑合用，因為這兩種藥物具有協同作用，其外周降腎上腺素能可達到毒性水平（高血壓，高熱，肌陣攣，躁動，驚厥，妄，昏迷）。
出於安全原因，應在用MAO抑製劑治療結束後3週內開始使用丙咪嗪（除了可逆性MAO抑製劑莫洛貝米特需要24小時休息）。將患者從丙咪嗪轉移至MAO抑製劑時，也應觀察到持續三週的無藥物治療期。用MAO抑製劑或丙咪嗪治療應從小劑量開始，逐漸增加劑量並仔細監測臨床效果。
微粒體肝酶的抑製劑：與丙咪嗪合用時，同功酶2D6細胞色素P-450的抑製劑可導致藥物的代謝減少，從而導致血漿中丙咪嗪的濃度增加。
這類抑製劑包括不是同功酶2D6細胞色素P-450（西咪替丁，哌醋甲酯）底物的製劑，以及被該同功酶代謝的藥物（即，許多其他抗抑鬱藥，吩噻嗪，I類抗心律不齊藥物（普羅帕酮， flecainide））。與選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑有關的所有抗抑鬱藥都是各種容量的2D6細胞色素P-450同工酶的抑製劑。因此，在將丙咪嗪與這些藥物合用時以及將患者從選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑的抗抑鬱藥轉移至丙咪嗪（反之亦然）時，尤其是在氟西汀的情況下（考慮到該藥物的半衰期較長），需要特別注意。三環類抗抑鬱藥可導致抗精神病藥的血漿濃度升高（在肝酶水平上競爭）。
口服避孕藥，雌激素：在服用口服避孕藥或雌激素和三環類抗抑鬱藥的婦女中偶發地觀察到抗抑鬱藥有效性降低和抗抑鬱藥毒性作用的發展。因此，聯合使用這些藥物需要謹慎，並且隨著毒性作用的發展，應減少其中一種藥物的劑量。
微粒體肝酶（酒精，尼古丁，丙氨酯，巴比妥酸鹽，抗癲癇藥等）的誘導劑會增加丙咪嗪的代謝，並降低其在血漿中的濃度和抗抑鬱作用。
與丙咪嗪合用時，具有間苯甲酸酯阻斷作用的製劑（例如吩噻嗪，治療帕金森氏症的製劑，H1-組胺受體阻滯劑，阿托品，聯哌啶）的特徵是抗毒蕈鹼作用和副作用（例如麻痺）增加腸梗阻）。這些藥物的聯合治療需要對患者進行仔細監測並仔細選擇劑量。
抑制中樞神經系統的藥物：丙咪嗪和引起中樞神經系統抑制的藥物（例如麻醉性鎮痛藥，苯二氮卓，巴比妥酸鹽，全身麻醉藥）和酒精的組合會明顯增加其作用和副作用這些藥物。
抗精神病藥可以增加血漿中三環類抗抑鬱藥的濃度，從而增加副作用。可能需要減少劑量。與硫達達嗪合用可導致嚴重的心律失常。
甲狀腺激素製劑可以提高丙咪嗪的抗抑鬱作用以及對心臟的副作用，因此聯合應用時需要特別注意。
交感神經藥：丙咪嗪可能會導致腎上腺素能神經元阻滯劑（胍乙啶，倍他尼丁，利血平，可樂定，甲基多巴）的降壓作用降低。因此，在需要聯合使用藥物治療高血壓的患者中，有必要使用其他類型的抗高血壓藥（例如利尿劑，血管擴張藥或（β受體阻滯劑））。
擬交感神經藥：丙咪嗪增加了擬交感神經藥的心血管作用（主要是腎上腺素，去甲腎上腺素，異丙腎上腺素，麻黃鹼，去氧腎上腺素）。
苯妥英鈉：丙咪嗪降低苯妥英鈉的抗驚厥作用。
奎尼丁：為避免發生傳導障礙和心律不齊的風險，三環類抗抑鬱藥不應與I類抗心律不齊藥物同時使用。
間接抗凝劑：三環類抗抑鬱藥可抑制間接抗凝劑的代謝並延長其半衰期。這會增加出血的風險，因此建議進行仔細的醫學監督和凝血酶原含量監測。
降糖藥：丙咪嗪的血漿中葡萄糖濃度可能會發生變化，因此，在治療開始，結束時以及改變劑量時，建議監測血液中的葡萄糖濃度。
